近日，鄭州大學(xué)董子鋼教授團(tuán)隊(duì)在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域接連取得重大原創(chuàng)性突破，兩項(xiàng)研究成果分別發(fā)表于《Nature Communications》與《PNAS》兩大國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊。該研究系統(tǒng)揭示了食管鱗癌、胃癌化療抵抗的關(guān)鍵分子機(jī)制，成功發(fā)現(xiàn)全新療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)，為推動(dòng)腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)治療、提升患者化療獲益提供了重要理論與實(shí)踐依據(jù)。

新輔助化療已廣泛應(yīng)用于食管癌、肺癌和乳腺癌等多種腫瘤的治療，可顯著提高患者5年生存率。然而，約50%–70%的患者對(duì)新輔助化療不響應(yīng)，不僅限制了治療獲益，還需承受化療相關(guān)毒副作用，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，闡明影響新輔助化療療效的關(guān)鍵分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)化療療效的生物標(biāo)志物以及聯(lián)合治療靶點(diǎn)，對(duì)于提升治療效果具有重要意義。

在食管鱗癌化療抵抗研究中，發(fā)現(xiàn)INCENP和CDCA8在新輔助化療不敏感的食管鱗癌、肺癌及乳腺癌患者活檢組織中高表達(dá)，且與不良生存預(yù)后密切相關(guān)，可有效預(yù)測(cè)新輔助化療反應(yīng)性。分子機(jī)制層面，METTL3介導(dǎo)INCENP和CDCA8的m6A修飾，被YTHDF3識(shí)別后并促進(jìn)其翻譯，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇和順鉑的耐受性。此外，抑制INCENP和CDCA8可顯著提高腫瘤對(duì)化療的敏感性，顯示出良好的治療靶點(diǎn)潛力。該研究系統(tǒng)闡明了腫瘤新輔助化療抵抗的關(guān)鍵分子機(jī)制，為預(yù)測(cè)新輔助化療反應(yīng)性提供了可靠的生物標(biāo)志物及聯(lián)合治療靶點(diǎn)，對(duì)推動(dòng)腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)治療具有重要意義。該研究成果以《INCENP and CDCA8 predict neoadjuvant chemotherapy response and outcomes in esophageal squamous cell carcinoma》為題發(fā)表于頂尖期刊《Nature communications》。鄭州大學(xué)、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院董子鋼教授和鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院趙四敏副教授為該文章的共同通訊作者，博士研究生王翔宇和王婷為論文的共同第一作者，由鄭州大學(xué)、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院、天健先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室共同完成。

圖1：INCENP和CDCA8預(yù)測(cè)食管鱗癌新輔助化療反應(yīng)性的機(jī)制示意圖

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68371-x

在胃癌代謝與化療耐藥研究中，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中絲氨酸代謝顯著異常，關(guān)鍵限速酶PHGDH的表達(dá)和活性明顯升高，并受到上游激酶WNK1的直接調(diào)控。WNK1通過(guò)在PHGDH的Ser349和Ser371位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾，增強(qiáng)其酶活性和蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)絲氨酸代謝重編程，提升腫瘤細(xì)胞抗氧化防御和DNA損傷修復(fù)能力，降低其對(duì)奧沙利鉑的治療敏感性。進(jìn)一步結(jié)合患者隊(duì)列、類(lèi)器官和動(dòng)物模型研究表明，PHGDH磷酸化水平及絲氨酸代謝活性與奧沙利鉑治療反應(yīng)密切相關(guān)，有望成為評(píng)估胃癌代謝脆弱性和化療響應(yīng)的潛在“雙重生物標(biāo)志物”。該研究揭示了“WNK1–PHGDH–絲氨酸代謝軸”在胃癌進(jìn)展和化療耐藥中的重要作用，也為臨床識(shí)別優(yōu)勢(shì)獲益人群、優(yōu)化新輔助化療策略和開(kāi)發(fā)聯(lián)合干預(yù)方案提供了重要依據(jù)。該研究成果以《PHGDH phosphorylation mediated by WNK1 serves as a dual marker of metabolic vulnerability and responsiveness to oxaliplatin treatment》為題發(fā)表于頂尖期刊《PNAS》。鄭州大學(xué)、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院董子鋼教授，阜外華中心血管病醫(yī)院郭智萍教授、晉果果副教授擔(dān)任共同通訊作者，博士研究生方少伯為論文的第一作者，由鄭州大學(xué)、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院、天健先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室共同完成。

圖2：WNK1介導(dǎo)的PHGDH磷酸化作為代謝脆弱性和對(duì)奧沙利鉑治療反應(yīng)性雙重標(biāo)志物的機(jī)制示意圖

文章鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2525213123