近日，鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院在口服腫瘤疫苗方面取得積極進(jìn)展，為構(gòu)建新一代口服腫瘤疫苗提供了一種高度可編程、可擴(kuò)展且具有生物安全性的技術(shù)路線(xiàn)，為未來(lái)無(wú)針化、可編程的腫瘤免疫治療開(kāi)辟了全新的研究方向。

口服治療性癌癥疫苗作為一種極具前景的策略，具有顯著的優(yōu)勢(shì)，包括非侵入性、易于使用以及激發(fā)全身性和黏膜免疫反應(yīng)等。口服疫苗能夠引發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)和體液免疫，這兩種免疫反應(yīng)對(duì)于通過(guò)直接殺傷和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用有效清除腫瘤至關(guān)重要。然而，要讓抗原在腸道這一復(fù)雜環(huán)境中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)、精準(zhǔn)釋放并有效跨越腸上皮屏障，是長(zhǎng)期阻礙口服治療性疫苗發(fā)展的關(guān)鍵難題。

經(jīng)過(guò)改造的細(xì)菌因其對(duì)黏膜部位的天然趨向性和內(nèi)在的免疫刺激特性而受到關(guān)注，被視為下一代疫苗遞送載體的重要候選。合成生物學(xué)的最新進(jìn)展使得能夠?qū)罴?xì)菌進(jìn)行精確的基因編程，使其在體內(nèi)表達(dá)特定的抗原，并通過(guò)受控裂解將其釋放出來(lái)，從而為在腸道環(huán)境中進(jìn)行抗原的生產(chǎn)、傳遞和釋放提供了一個(gè)集成平臺(tái)。

在此背景下，鄭州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)基于鐵蛋白可基因工程表達(dá)、可多價(jià)抗原展示、可表面功能化修飾等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成功構(gòu)建了一種基于工程益生菌的全新口服腫瘤疫苗平臺(tái)—BacOR-Fn-T+phiX174。作為遞送載體，工程益生菌承擔(dān)了兩重角色：既是鐵蛋白納米疫苗的“制造工廠(chǎng)”，又是其天然的口服遞送平臺(tái)。為了實(shí)現(xiàn)疫苗在腸道內(nèi)的定向釋放，研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)菌中引入了噬菌體裂解蛋白模塊，通過(guò)阿拉伯糖進(jìn)行誘導(dǎo)，使工程菌能夠在腸道環(huán)境中實(shí)現(xiàn)可編程的原位裂解，從而將高密度的鐵蛋白納米疫苗精準(zhǔn)釋放到黏膜表面。釋放后的鐵蛋白納米顆粒借助RGD肽精確識(shí)別M細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)跨越腸道上皮屏障的高效轉(zhuǎn)運(yùn)，并能被黏膜樹(shù)突狀細(xì)胞攝取，進(jìn)一步有效地刺激CD8+和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并在肺轉(zhuǎn)移和皮下腫瘤模型中對(duì)黑色素瘤產(chǎn)生治療效果。它還能建立持久的免疫記憶，同時(shí)不會(huì)破壞全身或黏膜的穩(wěn)態(tài)。

相關(guān)研究成果以“Probiotic-based oral vaccine mucosal delivery system enabling genetically encoded dual-antigen arrays”為題，發(fā)表于《Nature Communications》期刊。鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/中原納米酶實(shí)驗(yàn)室江冰副教授和閻錫蘊(yùn)院士為共同通訊作者，鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院岳婭樂(lè)副教授、辛齊博士后為共同第一作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金，河南省優(yōu)秀青年科學(xué)基金等資助。

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https://www.nature.com/articles/s41467-025-66622-x

基于工程益生菌的口服疫苗系統(tǒng)用于腫瘤免疫治療的示意圖